O que vem a seguir para o tratamento do Alzheimer? Alguns cientistas apostam nos medicamentos GLP-1



Os medicamentos agonistas do receptor GLP-1 não estão apenas agitando o mundo da medicina para obesidade e diabetes: um crescente conjunto de pesquisas sugere que esses medicamentos podem ajudar a prevenir e possivelmente até tratar a doença de Alzheimer.

Estudos em animais demonstraram que os medicamentos GLP-1 podem retardar o aparecimento da doença de Alzheimer e até melhorar a memória e a aprendizagem. Grandes estudos observacionais também sugerem que as pessoas que tomam a semaglutida GLP-1 mais recente, usada em medicamentos como Ozempic e Vegovi, têm um risco menor de demência.

Se essas associações forem confirmadas em ensaios clínicos maiores, os medicamentos GLP-1 poderão ser uma adição significativa a um pequeno grupo de medicamentos para a doença de Alzheimer.

Os neurocientistas geralmente concordam que o acúmulo de proteínas amiloides e tau no cérebro causa toxicidade que pode levar ao mal de Alzheimer. Lekambi (lacanemab) e Kisunla (donemab) – dois novos medicamentos aprovados pela FDA – podem eliminar algumas placas amilóides do cérebro e retardar a progressão da doença de Alzheimer em pessoas com comprometimento cognitivo leve.

No entanto, os pacientes que tomam esses medicamentos tendem a observar apenas reduções modestas na perda cognitiva.

“Ficou claro desde o início que visar um único processo patológico não era suficiente”, disse Paul Addison, MBBS, PhD, professor de neurociência no Imperial College London, a Veriwell.

“Podemos ter vários medicamentos – um para amiloide, um para tau, um para inflamação, um para resistência à insulina e vários outros processos patológicos que podem ser observados na doença de Alzheimer. Outra forma é tomar um único medicamento, que pode ter múltiplos efeitos. É aí que entra o GLP-1″, acrescentou Addison.

No ano passado, a equipe de Addison compartilhou dados do primeiro ensaio clínico mostrando que o medicamento GLP-1 pode retardar a progressão da doença de Alzheimer. As pessoas que tomaram liraglutida, um medicamento GLP-1 mais antigo, observaram cerca de 50% menos encolhimento em um ano em áreas do cérebro que são importantes para a memória, aprendizagem, linguagem e tomada de decisões.

Além disso, o declínio cognitivo foi, em média, 18% mais lento no grupo do liraglutido do que no grupo do placebo. Addison disse que foi surpreendente que sua equipe tenha encontrado uma diferença estatisticamente significativa na cognição em um estudo tão pequeno. Geralmente são necessários milhares de testes para estabelecer tal resultado.

Esse estudo está a caminho. Este ano, a Novo Nordisk planeia divulgar os resultados de um ensaio clínico de Fase 3 para verificar se a semaglutida pode retardar o comprometimento cognitivo e outros sinais de progressão da doença de Alzheimer, mesmo em pessoas sem obesidade. Se os resultados desse ensaio forem positivos, a semaglutida poderá em breve ser usada de forma mais ampla para tratar a doença.

Lidando com o risco de doença subjacente

O envelhecimento, a genética e outros fatores de risco para a doença de Alzheimer são certos. Mas existem outros fatores que estão, até certo ponto, sob o controle de uma pessoa. A obesidade e o diabetes tipo 2 estão no topo da lista de fatores de risco modificáveis, juntamente com escolhas de estilo de vida, como tabagismo e consumo excessivo de álcool.

Parte da razão pela qual os GLP-1 são promissores no tratamento da doença de Alzheimer pode ser porque eles são muito bons no tratamento da obesidade e do diabetes e no apoio à saúde do coração.

“Sabemos há muito tempo que as pessoas que têm um índice de massa corporal mais baixo têm maior probabilidade de ter pressão arterial mais baixa, o que ajuda a reduzir o colesterol, e essas coisas demonstraram ser fatores importantes no risco de demência”, disse. Andrew, do Veterans Affairs Boston Healthcare System, Budson, MD, chefe de neurologia cognitiva e comportamental, a Veriwell.

Pessoas com alto índice de massa corporal apresentam maior risco de acidente vascular cerebral. Mas nem todos os golpes são grandes. Quando uma pessoa vive com pressão alta e colesterol alto durante anos, ela pode sofrer muitos mini-derrames que danificam os pequenos vasos sanguíneos do cérebro. As cicatrizes e o bloqueio dos vasos sanguíneos resultantes podem retardar o fluxo sanguíneo normal para o cérebro, danificando as células cerebrais e causando demência.

Budson explica que duas pessoas podem ter placas amilóides e emaranhados de tau no cérebro: uma pessoa pode viver sem nunca desenvolver sintomas graves, enquanto outra pode ter uma série de mini-derrames que causam danos cerebrais suficientes para justificar um diagnóstico de Alzheimer.

Os hormônios intestinais podem afetar seu cérebro?

GLP-1 é um hormônio intestinal que ajuda a regular a secreção de insulina e como o corpo processa o açúcar. Alguns cientistas acreditam que tomar medicamentos com GLP-1 pode melhorar a resistência à insulina não apenas no corpo, mas também no cérebro. A resistência à insulina pode tornar mais difícil para os neurônios processarem eficazmente os açúcares para obter energia, aumentando o risco de as células cerebrais morrerem prematuramente. Alguns dizem que a ligação é forte o suficiente para chamar o Alzheimer de “diabetes tipo 3” ou “diabetes do cérebro”.

No entanto, esta teoria é controversa e a diabetes tipo 3 não é um termo reconhecido pela American Diabetes Association. Budson disse que “não há dúvida” de que grandes picos de açúcar são ruins para o cérebro, mas ele não tem certeza se a resistência à insulina é a principal causa da doença de Alzheimer.

No estudo do liraglutido, o objetivo principal foi procurar quaisquer diferenças na velocidade de processamento do açúcar nos cérebros dos participantes utilizando exames FDG-PET – uma ferramenta frequentemente utilizada para diagnosticar a doença de Alzheimer.

Embora tenham observado melhorias nos desfechos secundários – cognição e volume cerebral – não houve diferença significativa nas taxas de metabolismo da glicose dos grupos de tratamento e placebo. Isso pode significar que o liraglutido ajuda a retardar a progressão da doença de Alzheimer por outras razões que não o seu efeito na resistência à insulina.

“Independentemente da resistência à insulina, (liraglutida) provavelmente tem efeitos sobre a tau, a neuroinflamação, a função sináptica e outras coisas, e isso pode ou não ser mediado pela resistência à insulina”, disse Addison. “Essa poderia muito bem ser a razão pela qual não observamos mudanças no metabolismo da glicose”.

Ensaios em andamento sobre GLP-1s para Alzheimer em estágio inicial

Dois ensaios clínicos globais de fase 3, chamados Evok e Evok+, estão a testar se o medicamento GLP-1 pode retardar a progressão da doença em pessoas com doença de Alzheimer em fase inicial. Eles serão o maior e mais significativo ensaio clínico de medicamentos GLP-1 em pacientes com Alzheimer até o momento.

O estudo testou a forma oral da semaglutida, que é vendida como medicamento Vegovi e Ozempic. Juntos, os ensaios incluem mais de 3.500 pacientes que serão testados para alterações na cognição e outros marcadores importantes, como a neuroinflamação. Os pesquisadores acompanharão os participantes durante três anos para ver se o medicamento retarda a progressão da doença.

O ensaio Evoke é considerado um estudo fundamental, o que significa que, se os resultados forem positivos, a semaglutida oral poderá em breve ser usada para ajudar a prevenir ou tratar a doença de Alzheimer em algumas pessoas. Notavelmente, não era necessário que os participantes fossem obesos para participar. Se a semaglutida oral for considerada segura e eficaz em pessoas com doença de Alzheimer sem diabetes tipo 2 ou obesidade, isso poderá abrir o uso do medicamento para um grupo totalmente novo de pacientes.

“É certamente um medicamento com grande potencial e poderemos adicionar mais um medicamento para tratar e prevenir a doença de Alzheimer”, disse Addison. “Como agora está disponível por via oral, será bastante fácil de administrar, com efeitos colaterais relativamente mínimos”.

A farmacêutica Novo Nordisk disse que espera compartilhar os resultados do estudo este ano.

O futuro do GLP-1 para o tratamento de Alzheimer

Muitos outros grandes ensaios clínicos são necessários antes que os cientistas possam comparar o quão bem os diferentes medicamentos do GLP-1 funcionam como tratamentos para a demência.

A farmacêutica Eli Lilly ainda não anunciou nenhum estudo clínico para testar o medicamento, vendido como tirzepetide, Monjaro e Zepbound, na demência.

“Temos um portfólio de diversas moléculas de incretinas em nosso pipeline que estão atualmente em desenvolvimento clínico, potencialmente para diversas doenças. A Lilly está buscando a ciência sobre as incretinas e iniciará estudos além das doenças cardiometabólicas em um futuro próximo”, disse um porta-voz da Lilly a Veriwell.

O que torna um medicamento GLP-1 melhor que outro no tratamento da doença de Alzheimer é o quão bem ele consegue atravessar a barreira hematoencefálica para alcançar os receptores hormonais ali existentes, disse Addison. Alguns grupos estão tentando desenvolver compostos direcionados especificamente ao cérebro, mas leva anos para desenvolver novos compostos e fazê-los passar por testes e regulamentação.

Também é possível, disse Budson, que o tratamento da doença de Alzheimer com GLP-1 ou medicamentos eliminadores de amiloide no início do processo da doença possa levar a melhores resultados.

Os investigadores estão agora a testar essa teoria no estudo de Lakembi. Um estudo AHEAD em andamento está avaliando se as pessoas que tomam o medicamento nos estágios iniciais da doença de Alzheimer podem prevenir ou retardar o aparecimento dos sintomas.

Budson disse que os resultados também podem informar o uso de medicamentos GLP-1. Pode haver um futuro em que uma pessoa de 60 anos faça um exame de sangue para procurar sinais da doença de Alzheimer. Se o teste for positivo, o médico poderá prescrever o tratamento antes que o paciente apresente sintomas.

“Isso pode atrasar (a doença) tempo suficiente para que eles vivam até o fim natural de suas vidas sem comprometimento cognitivo. Ou se desenvolverem comprometimento cognitivo… em vez de morrerem de Alzheimer terminal aos 85 anos, eles viverão até os 95 anos.” Em teoria, se você detectar precocemente, poderá prevenir completamente a doença”, disse Budson.

“Estou muito otimista de que esses estudos, assim como estudos futuros, serão positivos. Acho que isso vai mudar tudo.”

O que isso significa para você?

Os cientistas estão testando a semaglutida para retardar a progressão da doença de Alzheimer, mas os resultados desse estudo só serão publicados no final deste ano. Se você está preocupado com o risco de desenvolver Alzheimer, converse com um neurologista ou outro profissional de saúde sobre suas opções de rastreamento e tratamento.



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